Реакции алкилирования

Алкилирование — это химическая реакция, в результате которой алкильная группа вводится в органическую молекулу по механизму присоединения или замещения. Алкильной группой называют молекулу алифатического углеводорода (алкана), потерявшую один атом водорода. Простейшим алкилом является метильная группа, то есть молекула метана, лишенная одного атома водорода. В результате реакций присоединения или замещения алкильные группы вводятся, например, в карбокатионы, карбоанионы, радикалы и карбены. В составе органических молекул алкильные группы могут образовывать связь с разными атомами, в том числе с атомами углерода, азота и кислорода. В качестве алкилирующих агентов используются, как правило, олефины, спирты, сульфаты, галогениды и различные соединения азота, способствующие избирательному присоединению алкильных групп к определенным атомам органических молекул. Часто для проведения реакции алкилирования требуется катализатор. Типичными катализаторами алкилирования являются сильные кислоты — HF и H₂SO₄. В некоторых случаях в качестве катализаторов алкилирования используют цеолиты или кислоты Льюиса.

Процессы алкилирования, в результате которых в органические молекулы вводятся алкильные группы, часто используют для получения различных химических продуктов:

• В органической химии реакции алкилирования широко распространены. Один из методов носит название реакции Фриделя — Крафтса. В этом процессе в присутствии кислотного катализатора Льюиса, например AlCl₃, происходит взаимодействие алкилгалогенида и ароматического углеводорода с образованием замещенного ароматического соединения.
  
• В производстве высокооктанового бензина алкилирование используется для превращения изопарафинов и низкомолекулярных алкенов в алкилаты.
  
• В медицине основу некоторых противоопухолевых средств составляют метилированные молекулы ДНК, которые способны повреждать раковые клетки и подавлять их рост.  

В нефтехимической промышленности установки алкилирования состоят из больших реакторных емкостей и связанных с ними технологических линий. Процесс алкилирования позволяет получать алкилаты пропилена, бутилена и изобутана (то есть алкилировать олефины с образованием углеводородов с более длинной и разветвленной цепью). Алкилат — это смесь высокооктановых углеводородов, которые добавляют в моторное топливо для улучшения его эксплуатационных свойств и фракционного состава. Сырьем для алкилирования служат газообразные продукты процессов переработки нефти. В установке алкилирования сырьевой газ сжижается под давлением и смешивается с кислотным катализатором, например HF или H₂SO₄. Для некоторых реакций алкилирования в качестве катализатора используют цеолиты. Катализаторы снижают температуру и давление, необходимые для алкилирования. Соотношение реагентов изменяется в зависимости от того, какой катализатор используется. Продукты реакции направляют в разделительную емкость, где жидкий кислотный катализатор отделяется от более легкого продукта, а затем возвращают в реактор алкилирования. Верхний углеводородный слой после обработки щелочью для нейтрализации остатков кислоты отправляют в колонну фракционирования для разделения компонентов, в том числе пропана, бутана и алкилата. 

Большое значение имеют параметры процесса алкилирования, включая температуру, давление, интенсивность перемешивания и соотношение бутан/олефин. Кроме того, на октановое число алкилатного продукта (ОЧИ/ОЧМ) влияет тип олефина, присутствующего в сырье (пропилен, бутен, изобутилен, пентен). 

Процессы алкилирования могут быть нуклеофильными или электрофильными и протекать по механизму присоединения или замещения. При алкилировании легко образуются связи атомов углерода с атомами азота, фосфора, кислорода и серы, которые входят в состав органических молекул.

Примеры:

• Алкилирование альдегидов или кетонов с образованием связи C–C (реакция Гриньяра)
• Реакции конденсации алкилгалогенидов с металлоорганическими соединениями с образованием связи C–C (реакция Вюрца)
• Алкилирование ароматического кольца алкилгалогенидами (реакция Фриделя — Крафтса)
• Алкилирование арилборных кислот с арилгалогенидами (реакция Сузуки)
• Получение эфиров органических кислот в результате взаимодействия с диазосоединениями 
• Получение эфиров спиртов в результате взаимодействия с диазосоединениями или алкилгалогенидами
• Получение эфиров при взаимодействии алкоголятов с алкилгалидами
• Алкилирование алкилгалогенидами гетероциклических соединений с азотным гетероатомом
• Алкилирование первичных аминов с образованием четвертичного катиона аммония
• Алкилирование тиолов с образованием тиоэфиров
• Алкилирование фосфинов с образованием солей фосфония
• Аминоалкилирование кетонов с образованием бета-аминокетонов (оснований Манниха)
• Алкилирование фталимидов алкилгалогенидами с образованием первичных аминов (синтез Габриэля)

В нефтехимической промышленности производство современных потребительских товаров начинается с процессов алкилирования. Один из продуктов переработки нефти — бензол. Его получают методом каталитического крекинга. При нагревании из бензиновых фракций нефти выделяются различные вещества, имеющие разную температуру кипения, в том числе бензол. Алкилированием бензола с пропиленом получают кумол, а алкилированием с этиленом — этилбензол. Кумол и этилбензол используются для производства широкого ассортимента товарных полимеров, защитных покрытий, клеев, резин и т. п.

Алкилирование играет важную роль в производстве топлива из нефти. Этим методом можно получать алкилаты с использованием пропилена, бутилена и изобутана (алкилирование олефинов приводит к образованию углеводородов с более длинными и разветвленными цепями). Газообразное сырье для процессов алкилирования образуется в процессе перегонки нефти. Алкилаты — это смеси высокооктановых углеводородов, которые добавляют в моторное топливо для улучшения его эксплуатационных свойств и фракционного состава. 

В состав молекул ДНК входят азотистые основания четырех типов. С участием алкилирующих веществ, таких как метилнитрозамин и диметилсульфат, легко происходит метилалкилирование аденина и гуанина по атому азота, а также гуанина по атому кислорода. Если эти повреждения не исправляются в процессе репарации ДНК, могут произойти клеточные мутации. В медицине алкилирование ДНК используется для лечения раковых заболеваний. Алкилирование нарушает репликацию ДНК, что приводит к отмиранию клеток. В первую очередь это сказывается на быстро делящихся раковых клетках.

В целях химиотерапии используют ряд алкилирующих веществ, в том числе мустарген, нитрозомочевину, алкилсульфонаты, триазины и этиленимины. Алкилирующие препараты уже несколько десятилетий эффективно применяются для лечения многих типов раковых заболеваний. Тем не менее они могут вызывать сильные побочные эффекты, так как воздействуют не только на больные клетки. При использовании алкилирующих противоопухолевых агентов необходим тщательный подбор дозировки, чтобы гарантировать наиболее сильное поражение раковых клеток при минимальном повреждении доброкачественных.  

На этом вебинаре Кевин Стоун (Kevin Stone) рассказывает о том, как специалисты компании Merck & Co., Inc. использовали аналитические системы в ходе разработки процессов алкилирования. Конечное химическое превращение в процессе синтеза доравирина (ННИОТ, предназначенного для лечения ВИЧ) представляет собой реакцию алкилирования, протекание которой в значительной степени зависит от регулируемых параметров. Для изучения и оптимизации этой реакции в настоящее время используются высокопроизводительные процессно-аналитические технологии (PAT) с интенсивным использованием данных. Большие массивы данных создаются для решения следующих задач:

• Определение кинетических параметров реакции
• Моделирование
• Нахождение оптимальных параметров процесса и снижение их вариативности, предотвращение образования побочных продуктов

Метод алкилирования в органической химии охватывает множество классов, механизмов и условий проведения реакций. Поэтому важно, чтобы и параметры управления реактором, и аналитические средства были универсальными. Выход продукта и избирательность реакции зависят от свойств реакционной среды и алкилирующих агентов, а также от условий ее проведения. При таком сочетании требований анализ in situ и точное регулирование параметров процесса становятся важными элементами оптимизации реакций алкилирования.

Для разработки и масштабирования процесса, обеспечения его безопасности и достижения требуемых характеристик конечного продукта необходимо глубокое понимание кинетики, термодинамики и влияния физических параметров на механизм алкилирования:

• Химические реакторы и реакционные калориметры играют важную роль в изучении энергетического баланса. Они необходимы для эффективного моделирования зависимости между параметрами процесса и качеством конечного продукта. 
• ИК-Фурье и рамановские спектрометры позволяют наблюдать за составом реакционной смеси in situ с целью изучения кинетики и механизмов реакции.
• Система EasySampler обеспечивает автоматическую пробоподготовку в тех случаях, когда требуется анализ образцов в автономном режиме.

Сочетание этих трех методов in situ с автоматическими реакторами дает разработчикам полное представление о том, как параметры реакции связаны с общей эффективностью процесса. 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

Авторы описывают новый метод дигидрофторалкилирования различных первичных и вторичных аминов, а также некоторых более длинных линейных дигидрофторспиртов, таких как пентафторпропанол и гептафторбутанол. Для этого они использовали обычный товарный продукт, сульфурилфторид (SO₂F₂). Газ барботировали через раствор, содержащий амин, 1,1-дигидрофторированный спирт и диизопропилэтиламин. Выход 1,1-дигидрофторалкилированных аминов составил 40–80 %. Показано, что данная реакция более эффективна по сравнению с другими методами фторалкилирования.  

Погружной зондовый ИК-Фурье спектрометр ReactIR использовали для отслеживания реакции трифторэтилсульфата с морфолином с образованием фторэтилированного амина. В данной работе фторсульфат впервые использован для алкилирования амина. Кроме того, авторы использовали погружной зондовый ИК-Фурье спектрометр ReactIR для углубленного изучения кинетики реакции SO₂F₂ с морфолином с образованием фторсульфамида. Данные, полученные с помощью спектрометра ReactIR, показали, что взаимодействие SO₂F₂ с трифторэтанолом происходит быстрее, чем фторалкилирование морфолина, и это позволяет накапливать трифторэтилфторсульфат в реакционной среде.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Авторы сообщают о разработке нового метода фтор-углеродного алкилирования с использованием N-фенилселенфталимида (NPSP) для включения селена и триметилсилил трифторметансульфоната (TMSOTf) в качестве катализатора. Реакция, протекающая с образованием связи C–C, отличается высокой регио- и диастереоселективностью. Благодаря использованию хирального селенсодержащего реагента получены 1,1-диарилзамещенные алкены, содержащие хиральные углеводороды с арильной группой у стереогенного атома углерода.

Для контроля механизма реакции использован погружной зондовый ИК-Фурье спектрометр ReactIR. По мнению авторов, в ИК-спектрах, полученных in situ, полоса 1067 см^-1 соответствует побочному продукту (фталимид), а полоса 1033 см^-1 соответствует связи O–Si в промежуточном продукте (силиловый эфир енола). Предполагаемый механизм включает активацию N-фенилселенфталимида (NPSP) с помощью TMSOTf, что приводит к образованию промежуточных ионов эписеленония из алкенов.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E. (2020). Demystifying the asymmetry-amplifying, autocatalytic behaviour of the Soai reaction through structural, mechanistic and computational studies. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B., & Kappe, C. O. (2016). Laboratory-Scale Membrane Reactor for the Generation of Anhydrous Diazomethane. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814–5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impact of Al Activators on Structure and Catalytic Performance of Cr Catalysts in Homogeneous Ethylene Oligomerization – A Multitechnique in situ/operando Study. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D., & Maes, W. (2015). Synthesis of N,N’-dialkyl-6,6’-dibromoisoindigo derivatives by continuous flow. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201–209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
• Parada, C. M., Parker, G. L., & Storey, R. F. (2019). Polyisobutylene containing covalently bound antioxidant moieties. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 57(17), 1836–1846. https://doi.org/10.1002/pola.29457
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). ChemInform Abstract: Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel-Crafts Alkylation with Simple Alkenes. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228
• von Keutz, T., Strauss, F. J., Cantillo, D., & Kappe, C. O. (2018). Continuous flow multistep synthesis of α-functionalized esters via lithium enolate intermediates. Tetrahedron, 74(25), 3113–3117. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.11.063
• Yang, B., & Storey, R. F. (2015). End-quenching of tert-chloride-terminated polyisobutylene with alkoxybenzenes: comparison of AlCl3 and TiCl4 catalysts. Polymer Chemistry, 6(20), 3764–3774. https://doi.org/10.1039/c5py00269a
• Yang, H., Martin, B., & Schenkel, B. (2018). On-Demand Generation and Consumption of Diazomethane in Multistep Continuous Flow Systems. Organic Process Research & Development, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302